經(jīng)濟日報-中國經(jīng)濟網(wǎng)北京7月27日訊  由中國產(chǎn)學(xué)研合作促進(jìn)會(huì )主辦，賽爾集團等承辦的“2018生物科技與轉化醫學(xué)國際高峰論壇”今日在京舉辦。

　　加拿大英國哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)內科王玉田教授在主題演講中介紹了以肽為基礎的轉化醫學(xué)技術(shù)，并表示肽在治療中風(fēng)和帕金森綜合癥方面將發(fā)揮重要的作用。

　　以下為演講全文：

　　首先感謝主辦方讓我有機會(huì )分享我們實(shí)驗室最新的研究。大部分的聽(tīng)眾應該是中國人，我覺(jué)得講中文比較少。對于英語(yǔ)的同事，我相信幻燈片都是英文的，所以你們可以更好地來(lái)看懂這些幻燈片。

　　以胎為基礎的轉化醫學(xué)技術(shù)。我們從細胞角度、從分子學(xué)角度來(lái)研究這些不同的蛋白質(zhì)，前面兩位專(zhuān)家都分析了自己的研究成果，我們需要了解這些不同的蛋白質(zhì)的機理以及干預，我們在實(shí)驗室做研究這是從分子水平上做研究，研究的目的是了解在分子水平上的作用。有了這個(gè)理解我們就到器官水平上，在器官水平上比如說(shuō)大腦區域叫做海馬，這個(gè)海馬是與學(xué)習與記憶有關(guān)系，很多神經(jīng)元構成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )，從這兒理解了之后這個(gè)分子機制要到網(wǎng)絡(luò )這個(gè)結構上來(lái)替代水平上的機理。有的機理之后要回到證據上，布局到這個(gè)整體上發(fā)現一些現象的嗎斯特，我們最后需要到動(dòng)物上，證明我們實(shí)驗室的過(guò)程是可行的。

　　這些器官我們分析了這個(gè)距離，回到了這個(gè)動(dòng)物細胞上去，可以檢驗我們在實(shí)驗室得到的一些分析。這個(gè)動(dòng)物模型不管是老鼠還是猴子等等各種模型，實(shí)驗室的研究結果能否治療，到一定治療結果我們再向人上轉化。Translationa，很難從老鼠到人的身上，為什么藥這么貴，因為投入這么多藥只有一個(gè)成功就很不錯，花錢(qián)很多，但是失敗比較多，很少能夠產(chǎn)生真正的應用。

　　我們實(shí)驗室一直做最基本的研究，研究的過(guò)程中研究的機理我們要想實(shí)驗室了解這個(gè)機理，我們必須產(chǎn)生一些interventions，我們希望我們這個(gè)還可以直接用到人，interventions不僅僅可以在實(shí)驗室上可以用，還可以應用在人身上，所以產(chǎn)生的Translationa比較快。我們認為多肽是一個(gè)比較好的方法，可以直接從實(shí)驗室到臨床跨度。

　　Interfernce，干擾性多肽。剛才托馬斯以及Sean都說(shuō)了，蛋白質(zhì)想發(fā)生功能一般要放在蛋白質(zhì)的復合體，不是一個(gè)游離的蛋白質(zhì)，一般要發(fā)生interference，要研究它的結合部位我們要產(chǎn)生小的多肽，舉這個(gè)例子從ProteinB來(lái)的，把這個(gè)片段做了一個(gè)藥的方式，因為這是一個(gè)B和A結合的部位，一進(jìn)去之后這個(gè)A結合了之后這個(gè)部位，就把A和B打斷了。這樣來(lái)調解蛋白質(zhì)的位置。這個(gè)方法不是我們建立的，用了很長(cháng)的時(shí)間。但是我們第一個(gè)是把這個(gè)應用向臨床上過(guò)渡，主要講這個(gè)例子是因為它是證明了多肽是可以成效的，而真正體現在人身上是比較有效的，所以可以盡快的Translationa。

　　舉一個(gè)例子：中風(fēng)。大腦內有一些血管堵塞或者破裂了，導致輸送大腦部位缺血，缺血之后神經(jīng)元死亡�，F在研究的機理很多，從Free Radical Release導致這個(gè)大腦死亡。什么是性病毒，當發(fā)生中風(fēng)缺氧，缺氧大腦缺少能量，很多這個(gè)氨基酸。這產(chǎn)生了性病毒。

　　有一個(gè)受體在細胞神經(jīng)元表面受體，是一個(gè)通道叫做NMDARs，NMDAr是細胞九個(gè)氨基酸和PSD95結合，結合了之后再結合NDS，這樣一旦發(fā)生了就導致了nNO，這導致細胞死亡。從TR2BA9C結合的部位，但是多肽不可以通過(guò)細胞膜，專(zhuān)門(mén)加上跨膜的系列。這個(gè)多肽怎么工作？通過(guò)跟Cell的競爭，沒(méi)有導致這個(gè)大腦死亡。這是在多倫多大學(xué)合作，在2002年發(fā)表的。怎么樣向人類(lèi)Translational？我剛才說(shuō)了，通過(guò)Translational，怎么樣在動(dòng)物上可以用，在人上也可以用，我們認為這個(gè)多肽在人上比較安全，所以準備向人跨步。以前實(shí)驗室都是一個(gè)比較大的醫藥公司，大的醫藥公司按照他們的方式進(jìn)行做臨床試驗，后來(lái)我們發(fā)現很多的實(shí)驗都沒(méi)有成功。沒(méi)有成功的原因可能是動(dòng)物模型不好，還有一種做臨床設計實(shí)驗的時(shí)候，這個(gè)實(shí)驗不是太合理，所以說(shuō)不能成功。我們想著(zhù)自己來(lái)做，我們知道醫藥的特性，也知道應該注意的事項，所以說(shuō)我們六個(gè)科學(xué)家在多倫多成立了一個(gè)公司，叫做No No inc，就是沒(méi)有NO，不產(chǎn)生NO。這個(gè)中間的是CEO。從實(shí)驗室到Phase1-Phase2-Phase3。這個(gè)氨基酸打入到體內就像吃了一個(gè)雞蛋一樣增加營(yíng)養，很快可以降下來(lái)，這個(gè)氨基酸體內就要合成體內蛋白。這個(gè)Phase1一直上升的濃度遠遠超過(guò)有效的濃度，沒(méi)有任何的問(wèn)題。然后進(jìn)行Phase2，Phase2和Phase1上不一樣，是在病號上做實(shí)驗，要看在這個(gè)病毒里面有沒(méi)有安全性，還要看有沒(méi)有療效。我們這次實(shí)驗98個(gè)病號，這個(gè)中風(fēng)也是很難做的，我們知道中風(fēng)這個(gè)關(guān)聯(lián)癥很大，有的是高血壓、糖尿病以及其他的疾病。很快拿出一個(gè)這么小的病號有一個(gè)有效，我們的CEO一直做血管瘤，我們知道有一些部分人這個(gè)局部大腦供應還可以產(chǎn)生動(dòng)態(tài)變膜，很有可能一下子造成血管出血，造成死亡。手術(shù)方法就通堵塞，用支架的方式進(jìn)行干預。90%的病號都有并發(fā)性的小中風(fēng)，用這一類(lèi)的病號做Phase2，我們可以控制時(shí)間，每一個(gè)病號來(lái)到這兒做手術(shù)，先給他這個(gè)藥，這個(gè)實(shí)驗很快得到了結果，這個(gè)文章里面發(fā)了出來(lái)在紐約，這個(gè)實(shí)驗結果表明確確實(shí)實(shí)在這么小的病號里面，你可以看出來(lái)用了藥的繼發(fā)性的中風(fēng)也好，SRSS也好，不管是出血還是缺血。最后進(jìn)入Phase3，我們叫做死亡中風(fēng)，一般Phase3很難跨越，到了最后藥物成功。

　　回頭來(lái)看臨床設計，十幾年中風(fēng)的設計，神經(jīng)保護藥，可以看到?jīng)]有一個(gè)成功的，所有都失敗了。失敗的原因是什么？有很多原因。其中一個(gè)原因我們認為給這個(gè)藥的時(shí)間給的太晚了，發(fā)生中風(fēng)以后一個(gè)是半個(gè)小時(shí)，半個(gè)小時(shí)之后這個(gè)黃金時(shí)間就沒(méi)有了，從這個(gè)中風(fēng)罩就消失了。就做這個(gè)實(shí)驗，證明這個(gè)實(shí)驗方式不對，以前臨床設計不合理。為了給這個(gè)藥，要是一個(gè)小時(shí)內給藥，70%可以救回來(lái)，如果換上兩個(gè)小時(shí)就減到了40%，四個(gè)小時(shí)基本上是救不過(guò)來(lái)了。臨床設計上，以前的設計需要診斷，是輸血還是缺血，前期這個(gè)醫院進(jìn)行診斷。進(jìn)行這一套診斷原因超過(guò)了這個(gè)中風(fēng)給藥的時(shí)間。我們?yōu)榱吮苊膺@個(gè)，要設想一個(gè)新的臨床設計。

　　怎么樣保證30-60分鐘給藥。我們想把這個(gè)藥給救護車(chē)的救護人員，救護人員一到的現場(chǎng)一看到懷疑是中風(fēng)立即給藥，原因是什么？原因我們認為中風(fēng)很明確的通過(guò)說(shuō)話(huà)嘴偏的很容易診斷，不需要針對醫生上來(lái)，所以把這個(gè)藥給他們，只要這個(gè)藥是安全的就可以了。我們?yōu)榱藫尵缺仨毷遣捎眠@種方法。

　　我們認為這個(gè)藥是安全的，而且不管是缺血還是輸血都可以有效。這個(gè)藥又是安全的，又是準確的。他們確實(shí)接受了這個(gè)方式，不需要確認中風(fēng)就給藥，差不多明年這個(gè)時(shí)間到了peptide。不僅僅作為這個(gè)實(shí)驗室的Phase2，還可以做更多的方式。

　　我們新設計的多肽方式，有很多的疾病是有一些Peptide造成的，AB又分Aβ以及APP，這些都是屬于病腦方式，如果我們把這個(gè)層級降下來(lái)就有可能治療的方式。這個(gè)方法怎么樣設計？

　　在座的不一定都是做生物科學(xué)的，首先是從DNA做了Translationa到了tarnlation到蛋白質(zhì)，最終都是由蛋白質(zhì)調整。以前怎么樣調整這個(gè)蛋白質(zhì)的高和低，是在DNA層級上我們可以做detic，我們還有mRNA，我們現在想的是跳過(guò)這些，這些很慢，而且很難傳輸過(guò)來(lái)，我們想在這個(gè)蛋白質(zhì)層級直接調解。我們利用的方法借用細胞內本身有的這個(gè)Lysosomal的方式講解，這個(gè)講解都有一個(gè)membrane。通過(guò)這個(gè)lys-hsc70結合，我們就借這個(gè)設計了一個(gè)多肽，多肽有三個(gè)：

　　1，保證這個(gè)多肽可以進(jìn)到細胞。

　　2，找到你的靶點(diǎn)。

　　3，可以把它lysosome，這個(gè)中間可以找到Targstprotein然后可以進(jìn)行Lysosome進(jìn)行講解，可以調整這個(gè)量，如果高可以降低。

　　舉個(gè)例子，Parkinsons Disease，這個(gè)運動(dòng)的疾病，隨著(zhù)年老發(fā)病率越來(lái)越高。這個(gè)最終的成倍的機理是因為可以結合這個(gè)多晶體，最后殺死多巴神經(jīng)，這是這個(gè)機理。目前治療，這個(gè)多巴胺的治療死亡，目前治療只是用多巴胺。這個(gè)多巴胺的前期也根據這個(gè)治療方法。但是首先多巴胺的前提需要有一個(gè)足夠大的多巴胺新源轉到這個(gè)多巴胺。隨著(zhù)這個(gè)疾病細胞死亡，慢慢這個(gè)藥就無(wú)效的�，F在都有針對治療疾病的方式，這個(gè)簡(jiǎn)單地說(shuō)一下目前了解的致病機理。很多疾病，像Compromined，整個(gè)機理導致了這個(gè)a-synuclein oligomers，如果用這個(gè)方法降低這個(gè)疾病的機理，這是在細胞上正在做的。細胞上多肽可以專(zhuān)門(mén)識別這個(gè)α。這個(gè)在動(dòng)物上打針，一針24小時(shí)，這個(gè)體內可以降到一些，每天一針可以滿(mǎn)足這個(gè)α量在20%左右。還有一個(gè)消除，我們可以直接在血液里面檢測，把這個(gè)功能血液抽出來(lái)，給了多肽以后可以看到降沒(méi)有降解，這是保護多巴新源。有了這個(gè)多肽以后，這個(gè)新源就保護了。

　　這個(gè)方法不僅僅是我剛才所說(shuō)的，只要能夠找到一個(gè)識別你的靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)，幾乎任何一個(gè)蛋白質(zhì)，只不過(guò)是找到一個(gè)關(guān)鍵的介質(zhì)蛋白。我們知道這個(gè)Huntigtin造成這個(gè)圖形，我們設計多肽1，多肽2，都可以到這個(gè)上面。已經(jīng)做了幾個(gè)靶點(diǎn)都還比較有效。也有一些它的問(wèn)題，多肽給量比較大。

　　能不能用多肽的方法？我們已經(jīng)發(fā)表的幾年，設計多肽結合到這個(gè)mRNA上。Antisense有Nucleus的鏈，可以阻斷這個(gè)Translationa，你給我一個(gè)mRNA可以按照這個(gè)設計有一個(gè)多肽。

　　β-arrestin1，以前發(fā)表文章結合這兩個(gè)可以有效阻斷mRNA，我們設計多肽結合mRNA，首先證明用這個(gè)Peptide1證明是可以阻斷mRNA，然后可以證明我們這個(gè)多肽結合β-arrestin1，不結合β-arrestin2，這個(gè)降解也是這樣。如果是β-arrestin1表達了以后給了多肽，多肽可以有效的降解的表達。這個(gè)βArrestin不可以阻斷這個(gè)β-arrestin2。

　　比如說(shuō)體內可以產(chǎn)生MicrRNA，這樣就讓這個(gè)體內的蛋白質(zhì)量太低，也可以造成疾病。那么能否加強多肽，也是根據這個(gè)2結合MicroRNA，將列MicrRNA，我們可以把這個(gè)蛋白質(zhì)的量的保護，不是降解而是提起來(lái)。

　　這是我們幾年前做的合作，在DN上。最近我們和華中科技大學(xué)周立長(cháng)實(shí)驗室合作，發(fā)現為什么產(chǎn)生這樣的情況，是因為Aβ多了，可以降解多肽的量，這個(gè)量多了以后這個(gè)多肽層級增加了。這是我們2004年研究出來(lái)出來(lái)的。這是打在整體動(dòng)物上，可以看到Sramleb的細胞區域模型，可以看到這個(gè)Scramble增加了。

　　總結：Peptide-Based可以做Safe也可以做Clinically。另外多肽還可以做Lysoso al降解，也可以用這個(gè)mRNA，很多人在實(shí)驗室里面有了這么長(cháng)時(shí)間的研究。這都是武漢大學(xué)跟他們合作的。

　　謝謝大家。